Part 1
引言
工艺用水主要分为饮用水、纯化水、注射用水和灭菌注射用水。工艺用水的制备根本目的是控制生产过程中的颗粒物负荷与微生物负荷。工艺用水的常用水质指标有物理指标和化学指标[1]。纯化水在生产中可参与整个固体制剂和口服糖浆剂生产过程,可作为溶剂、配料、实验用水、器具清洗用水等,可见纯化水是非常重要的公用系统。我司采用的纯化水制备工艺是两级反渗透,具体工艺流程为:原水→原水加压泵→多介质过滤器→活性炭过滤器→软水器→保安过滤器→一级反渗透→pH调节→中间水箱→二级反渗透→纯化水箱→纯水泵→微孔过滤器→紫外灯杀菌器→各用水点。
图1 改造前纯化水工艺流程
图2 改造前RO膜排列结构图
2)RO膜壳体更换。将RO膜壳体更换成玻璃钢材质、一壳两芯安装方式。原RO膜共有11根,一级RO膜和二级RO膜采用7:4排列方式,如图2所示。本次改造采用6根玻璃钢壳体,即有12根RO膜,其中一级反渗透4个玻璃钢壳体计8根RO膜,二级反渗透2个玻璃钢壳体计4根RO膜。一级RO膜采用2:1:1结构排列,二级RO膜采用1:1结构排列,如图3所示。即:原水通过立式高压泵输送至1#和2#RO壳体,产生淡水进入一级水储罐;1#和2#产生浓水进入3#壳体,产生淡水进入一级水储罐;3#浓水进入4#壳体,产生淡水进入一级水储罐;4#产生的浓水排入污水管道不再回收利用;通过立式高压泵将一级储罐内水输送至5#RO壳体,产生淡水进入纯化水储罐;5#浓水进入6#壳体,产生淡水进入纯化水储罐;6#浓水排入原水箱,后续再过滤回收利用。通过RO膜排列方式改变,一级RO膜产水率可从之前的50%提高至75%,二级RO膜产水率可从之前的75%提高至85%。
图3 改造后RO膜排列结构图
3)制备系统支架更换。支架采用SUS304不锈钢材质加工制作,再将RO膜壳体、管道、高压泵、仪表、操作面板等附属件固定依附其上。
4)取消微孔过滤器。随着质量管理理念进一步提升,考虑问题更加全面,纯化水储罐和紫外灯灭菌器之间原安装0.22 μm微孔过滤器,如日常运维时不能及时对其进行清洁、消毒或更换,很容易造成纯化水的二次污染,增加质量风险,故拆除微孔过滤器,无须配置。
5)制备系统配管优化。纯化水站室内空间有限,对各设施摆放位置及管道连接进行优化调整,确保空间合理利用,便于日常操作生产。依据中国GMP(2010版)第五章第六节第九十八条“管道的设计和安装应当避免死角、盲管”[2],焊接符合洁净管道焊接标准和检验标准。对各管道内介质和流向标志清晰。
6)回水总管增加流量传感器。安装于回水总管末端,监测回水管道流速,正常情况下末端回水流速应不低于1 m/s,确保纯化水系统水循环处于湍流状态,可防止生物膜的形成。若流速过高,则会产生振颤现象;回水流速控制在1~2 m/s为最佳。设置流量传感器监测到的流速低于1 m/s时发出报警,操作人员及时检查用水点情况并采取对应解决措施。
7)电气控制升级。反渗透装置中电控箱内各电子元件更新,增加“自动”和“手动”多种模式切换功能。依据中国GMP(2010版)第五章第六节第一百条“应当对制药用水的水质进行定期监测”[2],增加在线测温功能、在线pH监测功能;增加罐内纯化水量监测功能等。
8)清洗水箱更换。考虑到清洗水箱使用需求和空间限制,将清洗水箱更换成200 L锥形底的PP材质水箱,底部设有排污阀。
9)增加在线电导率传感器。在纯水制备系统上增加5个点位的在线电导率传感器,分别为原水箱内、一级RO膜产水、二级RO膜产水、两个纯化水储罐。同时在二级反渗透出水点位的电导率传感器上配套安装电磁阀,设置电导率值高于2 μS/cm时,旁通阀门自动打开,产水自动排污,不进入纯化水储罐,确保进入纯化水储罐的水质满足内控质量标准。
10)采用电加热呼吸器。日常纯化水系统运行时,会定期进行纯化水系统巴氏消毒,采用电加热夹套式呼吸器,并设有自排口,可保持呼吸器干爽,避免冷凝水集聚在滤膜上堵塞呼吸器,并且可避免呼吸器微生物超标的风险。
改造后纯化水工艺流程如图4所示。
图4 改造后纯化水工艺流程
结合制水系统发展趋势和改造时间、费用等成本,综合考虑确定该改造方案,符合我司实际情况,并能较好满足改造前各项需求。
纯化水制备系统是制药厂公用系统中较重要的组成部分,本次改造中也同步对纯化水系统进行了保养,比如更换石英砂、活性炭、阳树脂、保安过滤器滤芯等。运行前,对整个系统进行了酸洗钝化和巴氏消毒等工序,确保产水和分配系统环节符合质量标准。
经改造或重大维修的设备应该进行再确认,因此,对改造后的纯化水系统进行安装确认、运行确认和性能确认等验证工作,通过验证判断设备能否持续生产符合质量标准的纯化水,能否供应得上生产用水量,能否保证分配系统有效输送和储存纯化水等。纯化水系统验收周期较长,若水质符合《中国药典》和内控标准,可在出阶段性验证报告后进行生产活动,后期验证工作持续进行。